同樣的疾病采用同樣的治療方案，這種傳統(tǒng)的“一攬子治療”方法如今已被“個體化醫(yī)療”逐漸取代。醫(yī)生利用各種工具將患者分成不同的組，再根據(jù)他們的基因組信息來定制相應的療法或產(chǎn)品，伴隨診斷檢測正是這樣的工具之一。
伴隨診斷是一種與靶向藥物相關聯(lián)的體外診斷技術，主要通過檢測人體內(nèi)蛋白、突變基因的表達水平，在不同類型的疾病人群中篩選出最佳用藥人群，有針對性地進行個體化醫(yī)療。
記者了解到，伴隨診斷為醫(yī)生提供了一些對藥物或生物制品的安全性和有效性都很關鍵的信息，從而幫助醫(yī)生確定特定的治療產(chǎn)品對患者的好處是否超過了潛在的嚴重副作用或風險。
“隨著不同癌癥中特有基因的突變被不斷發(fā)現(xiàn)以及針對這些突變基因的靶向藥物的臨床應用，伴隨診斷能幫助臨床醫(yī)生找到帶有這些基因突變患者，在提高靶向藥物療效、治療安全性以及降低醫(yī)療成本方面發(fā)揮巨大的作用，成為實現(xiàn)腫瘤精準醫(yī)療的關鍵?！苯赵趶B門舉行的伴隨診斷助力肺癌精準治療會上，福建省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任崔同建如是說。
伴隨診斷+靶向治療=精準醫(yī)療
越來越多的證據(jù)顯示，癌癥是一種復雜的多樣性疾病，患者可能表現(xiàn)出類似的癥狀，并具有相同的病理改變，而這可能是由完全不同的基因變化造成的。正因為這樣的異質(zhì)性，病理類型相同的癌癥患者對目前可用藥物的反應率差別很大。
個體遺傳基因差異性的存在，也使得針對癌癥的治療方法及其效果因人而異?！巴瑯拥募膊?，同樣的治療方案”無法滿足患者的治療需求，個體化醫(yī)療已成為大勢所趨。隨著診斷和制藥兩大領域在專業(yè)知識和技術上的緊密合作，伴隨診斷和靶向治療已成為實現(xiàn)精準醫(yī)療最重要的兩大工具。
作為個體化醫(yī)療的主要手段，“靶向治療”主要通過基因或分子的選擇，有針對性地殺死惡性腫瘤細胞，這種手段幾乎不影響正常細胞，具有“高效低毒”的特點。
“靶向治療是在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點來設計相應的治療藥物，藥物進入體內(nèi)會特意地選擇致癌位點來發(fā)生作用，使腫瘤細胞抑制住?！鄙虾Ｐ乜漆t(yī)院病理科主任張杰對《中國科學報》記者進一步解釋說。
而作為一種與靶向藥物相關聯(lián)的體外診斷技術，“伴隨診斷”則主要通過檢測人體內(nèi)蛋白、突變基因的表達水平，在不同類型的疾病人群中篩選出最佳用藥人群，有針對性地進行個體化醫(yī)療。
根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的定義，伴隨診斷能確定哪些患者最有可能受益于特定的治療產(chǎn)品；確定哪些患者可能因治療而發(fā)生嚴重的副作用；監(jiān)控治療反應，以便調(diào)整治療，使安全性和有效性得以改善。
“我們已進入了個體化醫(yī)療時代，伴隨診斷在其中扮演著不可或缺的重要角色，為推動個體化醫(yī)療提供重要的指導治療信息。”張杰指出，精準的伴隨診斷結果能為臨床選擇合適的靶向藥物提供強有力的依據(jù)，從而幫助患者量身定制最佳治療方案，使患者有可能獲得最大的生存益處。
肺癌個體化治療成典型范例
近年來，我國肺癌的發(fā)病率和死亡率持續(xù)高居惡性疾病首位，每年肺癌新增病例約73萬。在肺癌診療領域，通過伴隨診斷對肺癌患者進行分類，從而實施更安全、有效的靶向治療成為精準醫(yī)療的典型范例。
崔同建介紹稱，根據(jù)肺癌組織的癌細胞病理特征，肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌占比高達80%，主要包括肺腺癌和肺鱗癌。約有70%的非小細胞肺癌患者確診時已為晚期，并對放化療治療不敏感，導致死亡率高，中位生存期僅為3個月，五年存活率僅為15%。
研究人員發(fā)現(xiàn)，胰島素受體家族的成員——變性淋巴瘤激酶（ALK）是非小細胞肺癌的關鍵啟動癌基因之一。ALK融合基因主要出現(xiàn)在不吸煙或少吸煙的肺癌患者，占全部非小細胞肺癌的5%，中國每年新發(fā)病例數(shù)約3.5萬例。
目前，ALK基因變異型肺癌已被臨床證實是具有明確的分子靶點、靶點檢測技術及靶向藥物的肺癌類型。該類患者通?？蓮腁LK抑制劑靶向藥物治療中獲益。研究表明，ALK陽性非小細胞肺癌患者接受靶向藥物治療兩年生存率為55%，而化療生存率僅12%。
表皮生長因子受體（EGFR）則是非小細胞肺癌的“高頻”驅(qū)動基因，亞裔人群EGFR 敏感性突變比例達30%~40%，遠高于歐美國家。目前，EGFR抑制劑是延長EGFR陽性非小細胞肺癌患者生存期的靶向治療藥物，其患者的耐受性和生活質(zhì)量均高于傳統(tǒng)的化療。
“在亞裔肺腺癌患者中，87%的患者被發(fā)現(xiàn)已知驅(qū)動基因，其中81%的驅(qū)動基因已有明確的靶向抑制劑，最常見的就是ALK和EGFR驅(qū)動基因。病理醫(yī)生要不斷地從非小細胞肺癌（肺腺癌、肺鱗癌）做基因檢測、找靶點?！睆埥苷f，“EGFR和ALK是具有臨床治療意義的高頻驅(qū)動基因，ALK在早期肺癌中幾乎沒有，只要有這個突變都是很兇狠的癌。因此，一定要在用藥之前，先檢測后治療。”
為進一步優(yōu)化非小細胞肺癌的個體化精準治療，自2011年以來，美國臨床腫瘤學會、歐洲臨床腫瘤協(xié)會年會、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡等機構相繼制定了非小細胞肺癌診療指南，強調(diào)治療前進行基因檢測的重要性，明確驅(qū)動基因檢測指導臨床治療方案。
我國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會發(fā)布的《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》也指出，對于晚期非小細胞肺癌、腺癌或者含腺癌成分的其他類型肺癌，應在診斷的同時常規(guī)進行EGFR和ALK等基因突變檢測。
“對于基因突變陽性的肺癌患者而言，靶向治療無疑是更好的選擇。研究已證實，針對ALK 和EGFR陽性患者的靶向治療療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療，可顯著延長患者的生存期。因此，精準鑒別ALK與EGFR陽性非小細胞肺癌患者對于靶向治療策略的選擇起著決定性作用?！贝尥◤娬{(diào)說，先檢測、后治療，利用伴隨診斷指導靶向治療，是當前肺癌診治的最佳方案。
創(chuàng)新伴隨診斷技術前途光明
除了肺癌，伴隨診斷還已經(jīng)進軍乳腺癌、黑色素瘤、胃癌等部分疾病治療領域，成為腫瘤學家不可或缺的工具。因此，有分析師預計，全球伴隨診斷市場到2019年有望達到87.3億美元。
對于制藥公司而言，在藥物開發(fā)的過程中使用伴隨診斷還可以提高藥物的成功率。此前就有一項針對199種藥物化合物的676個臨床試驗的研究調(diào)查顯示，Ⅲ期臨床試驗的失敗是藥物獲批的最大障礙，其總體成功率只有28%。不過，在生物標志物指導的試驗中，成功率可達到62%。研究人員通過數(shù)據(jù)分析得出結論，在Ⅲ期藥物開發(fā)過程中使用伴隨診斷檢測可明顯提高臨床成功的機會。
據(jù)美國FDA腫瘤治療產(chǎn)品部門的監(jiān)管專員Patricia Keegen博士介紹，如果新藥物作用于特定的基因或生物學靶點，但這個靶點只存在于部分患者體內(nèi)，那么FDA需要伴隨診斷檢測。這種檢測能夠確定哪些個體將受益于治療，而哪些患者無法受益，甚至可能受到傷害。FDA將伴隨診斷劃到Ⅲ類設備，需要最嚴格的醫(yī)療器械審批程序。
制藥公司與診斷公司之間的緊密合作已經(jīng)推動了一些藥物和伴隨診斷技術的創(chuàng)新。目前，F(xiàn)DA已批準了一些由羅氏、雅培、QIAGEN、DAKO等公司推出的伴隨診斷檢測，其主要利用原位雜交、免疫組化等方法篩查一些腫瘤相關突變，以協(xié)助醫(yī)生選擇適當?shù)寞煼ā?br />
例如，《中國ALK陽性非小細胞肺癌診療指南（2015年版）》就推薦采用羅氏診斷VENTANA ALK IHC檢測對ALK融合基因陽性非小細胞肺癌患者進行篩查和伴隨診斷，陽性結果可直接接受克唑替尼藥物治療。
不過，就目前來看，崔同建表示，在伴隨診斷及靶向治療方面，中國與美國等發(fā)達國家仍然存在差距，“主要原因就是國外的基礎研究比較快，針對基因突變的研發(fā)相關藥物很快就能進入臨床實驗。在實際臨床應用時，發(fā)達國家的基因檢測普及率也比國內(nèi)高，可以達到60%~70%。另外，國外患者用藥是有醫(yī)保保障的，這也促進了基因檢測的應用?！?br />
值得高興的是，目前，國內(nèi)已經(jīng)認識到了伴隨診斷的價值，并開始合作開發(fā)有效的測試。目前，越來越多的公司正在開發(fā)靶向性治療產(chǎn)品，相應地，伴隨診斷測試的開發(fā)已成為其新藥研發(fā)戰(zhàn)略的重要組成部分。（生物谷Bioon.com）